日前，西湖大學(xué)宣布，國際知名生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)家、原加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）杰出教授管坤良于本月初正式加入西湖大學(xué)、西湖實(shí)驗(yàn)室，受聘為分子細(xì)胞生物學(xué)講席教授。

管坤良，浙江桐鄉(xiāng)人，1982年獲得浙江大學(xué)（原杭州大學(xué)）學(xué)士學(xué)位；1989年獲得普渡大學(xué)博士學(xué)位；1989-1991年在普渡大學(xué)從事博士后研究；1992-2007年在密歇根大學(xué)任教，2007進(jìn)入加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校任教，并于2013-2023年受聘為該校杰出教授。

管坤良主要從事細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控和腫瘤發(fā)生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的研究。在博士后期間，他發(fā)現(xiàn)了雙特異性蛋白磷酸酶家族和生物催化中的新型硫代磷酸鹽中間體，其實(shí)驗(yàn)室的早期工作克隆了人類MEK1/2并闡明了MEK的激活機(jī)制。

(資料圖片僅供參考)

過去二十年來，管坤良重點(diǎn)關(guān)注mTOR和Hippo通路，在建立mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)方面做出了重要貢獻(xiàn)，包括在生長(zhǎng)因子、營養(yǎng)和能量應(yīng)答中鑒定了TSC1/2-Rheb、Rag和AMPK作為mTORC1的上游調(diào)控因子，以及闡明ULK1和VPS34作為mTORC1在自噬中的下游效應(yīng)分子。

近年來，他的團(tuán)隊(duì)一直在關(guān)注Hippo通路及其在癌癥中的作用，在推動(dòng)Hippo領(lǐng)域方面發(fā)揮了領(lǐng)導(dǎo)作用。

截至目前，管坤良已發(fā)表300多篇研究論文，是分子生物學(xué)和遺傳學(xué)領(lǐng)域被引用最多的研究人員之一（總引用數(shù)超13萬次，H指數(shù)167，谷歌學(xué)術(shù)），同時(shí)也是Hippo領(lǐng)域被引用最多的學(xué)者和在mTOR領(lǐng)域被引用第二多的學(xué)者。曾獲評(píng)美國“麥克阿瑟天才獎(jiǎng)”、美國生物化學(xué)和分子生物學(xué)學(xué)會(huì)“青年科學(xué)家獎(jiǎng)”和華人生物學(xué)家協(xié)會(huì)吳瑞獎(jiǎng)等多個(gè)重要獎(jiǎng)項(xiàng)。

管坤良代表性研究論文介紹

2003年11月，管坤良作為通訊作者在Cell期刊發(fā)表了題為：TSC2 mediates cellular energy response to control cell growth and survival的研究論文【1】。

TSC1或TSC2腫瘤抑制基因突變是導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化綜合征（TSC）的原因，TSC1和TSC2的基因產(chǎn)物形成一個(gè)功能復(fù)合物，并抑制兩個(gè)翻譯關(guān)鍵調(diào)控因子S6K和4EBP1的磷酸化。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)描述了TSC2受細(xì)胞能量水平的調(diào)節(jié)，在細(xì)胞能量反應(yīng)通路中發(fā)揮重要作用。在能量饑餓條件下，AMPK磷酸化TSC2并增強(qiáng)其活性。AMPK對(duì)TSC2的磷酸化是翻譯調(diào)控和細(xì)胞尺寸控制所必需的，以響應(yīng)能量剝奪。此外，TSC2及其被AMPK磷酸化可保護(hù)細(xì)胞免受能量剝奪誘導(dǎo)的凋亡。這些觀察結(jié)果證明了一個(gè)模型——TSC2在響應(yīng)細(xì)胞能量水平的蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞生長(zhǎng)和活力的常見mTOR通路的調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2006年9月，管坤良作為通訊作者在Cell期刊發(fā)表了題為：TSC2 integrates Wnt and cellular energy signals through a coordinated phosphorylation by AMPK and GSK3 to regulate cell growth的研究論文【2】。

TSC2腫瘤抑制基因突變導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化綜合征（TSC），TSC2通過作為gtp酶的激活蛋白作用于Rheb，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的中心控制器mTOR，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Wnt通過抑制GSK3激活mTOR，而不涉及β-catenin依賴性轉(zhuǎn)錄。GSK3通過磷酸化TSC2抑制mTOR通路，其方式依賴于AMPK啟動(dòng)磷酸化。雷帕霉素抑制mTOR可阻斷Wnt誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤發(fā)展，提示雷帕霉素對(duì)Wnt信號(hào)激活的癌癥具有潛在治療價(jià)值。這些研究結(jié)果表明，除了轉(zhuǎn)錄激活外，Wnt還通過激活TSC-mTOR通路來刺激翻譯和細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，AMPK和GSK3對(duì)TSC2的順序磷酸化揭示了信號(hào)整合在細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)中的分子機(jī)制。

2010年2月，管坤良作為通訊作者在Science期刊發(fā)表了題為：Regulation of cellular metabolism by protein lysine acetylation的研究論文【3】。

蛋白質(zhì)賴氨酸乙?；羌?xì)胞調(diào)控中一個(gè)關(guān)鍵的翻譯后修飾，特別是通過對(duì)組蛋白和核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的修飾。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)賴氨酸乙?；谴呋虚g代謝的酶的普遍修飾。在人類肝組織中，幾乎所有糖酵解、糖異生、三羧酸循環(huán)、尿素循環(huán)、脂肪酸代謝和糖原代謝中的酶都被發(fā)現(xiàn)是乙酰化的。代謝燃料的濃度（例如葡萄糖、氨基酸和脂肪酸）影響代謝酶的乙?；癄顟B(tài)。乙酰化激活脂肪酸氧化過程中烯酰輔酶A水合酶/3-羥基?；o酶A脫氫酶和三羧酸循環(huán)過程中蘋果酸脫氫酶，抑制尿素循環(huán)過程中精氨酸琥珀酸裂解酶，破壞糖異生過程中磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的穩(wěn)定性。這些研究結(jié)果表明，乙?；诖x調(diào)節(jié)中起著重要作用。

2012年8月，管坤良作為通訊作者在Cell期刊發(fā)表了題為：Regulation of the Hippo-YAP Pathway by G-Protein-Coupled Receptor Signaling的研究論文【4】。

Hippo信號(hào)通路在器官大小控制中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其失調(diào)有助于腫瘤的發(fā)生。然而，調(diào)控哺乳動(dòng)物Hippo通路的上游信號(hào)仍然難以捉摸。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了Hippo通路是由G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)的。血清中的溶血磷脂酸（LPA）和鞘氨醇1-磷酸（S1P）通過G12 /13偶聯(lián)受體抑制Hippo通路激酶Lats1/2，從而激活被Lats1/2抑制的YAP和TAZ轉(zhuǎn)錄共激活因子。YAP和TAZ參與LPA誘導(dǎo)的基因表達(dá)、細(xì)胞遷移和增殖。相反，胰高血糖素或腎上腺素刺激Gs偶聯(lián)受體可激活Lats1/2激酶活性，從而抑制YAP功能。因此，GPCR信號(hào)可以通過偶聯(lián)G蛋白激活或抑制Hippo-YAP通路。這項(xiàng)研究確定了調(diào)節(jié)Hippo通路的細(xì)胞外擴(kuò)散信號(hào)，并確定Hippo-YAP通路是GPCR下游的一個(gè)關(guān)鍵信號(hào)分支。

2013年1月，管坤良作為通訊作者在Cell期刊發(fā)表了題為：Differential regulation of distinct Vps34 complexes by AMPK in nutrient stress and autophagy的研究論文【5】。

細(xì)胞自噬（Autophage）是一種應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞免受不利條件（例如營養(yǎng)缺乏）的影響。III類磷脂酰肌醇-3激酶Vps34形成多種復(fù)合物，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)囊泡運(yùn)輸和自噬誘導(dǎo)。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AMPK在調(diào)節(jié)不同的Vps34復(fù)合物中發(fā)揮關(guān)鍵作用。AMPK通過磷酸化Vps34中的T163/S165抑制非自噬Vps34復(fù)合物，從而抑制整體PI(3)P的產(chǎn)生并保護(hù)細(xì)胞免受饑餓。與此同時(shí)，AMPK通過磷酸化Beclin1中的S91/S94來激活促自噬Vps34復(fù)合體，誘導(dǎo)自噬。Atg14L是一個(gè)自噬必需基因，僅存在于促自噬Vps34復(fù)合體中，抑制Vps34磷酸化，但增加AMPK對(duì)Beclin1的磷酸化。因此，Atg14L決定了不同Vps34復(fù)合物在葡萄糖饑餓反應(yīng)中的差異調(diào)節(jié)（抑制或激活）。這項(xiàng)研究揭示了AMPK對(duì)Vps34復(fù)合物在營養(yǎng)應(yīng)激反應(yīng)和自噬中的復(fù)雜分子調(diào)控。

2015年1月，管坤良作為通訊作者在Science期刊發(fā)表了題為：Differential regulation of mTORC1 by leucine and glutamine的研究論文【6】。

雷帕霉素復(fù)合物1（mTORC1）通過整合環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)來調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)。氨基酸刺激溶酶體的mTORC1活化的方式被認(rèn)為依賴于Rag小GTP酶、調(diào)節(jié)復(fù)合物和v-ATP酶。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了亮氨酸和谷氨酰胺分別通過Rag GTP酶依賴性和非依賴性機(jī)制刺激mTORC1。在RagA和RagB敲除細(xì)胞中，谷氨酰胺促進(jìn)mTORC1轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體，并且需要v-ATP酶而不需要調(diào)節(jié)因子。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)腺苷二磷酸核糖基化因子- 1 GTP酶是谷氨酰胺激活mTORC1和溶酶體定位所必需的。這些研究結(jié)果揭示了獨(dú)立于Rag GTP酶的mTORC1激活的信號(hào)級(jí)聯(lián)，并表明mTORC1受特定氨基酸的差異調(diào)節(jié)。

2015年8月，管坤良作為通訊作者在Cell期刊發(fā)表了題為：Alternative Wnt Signaling Activates YAP/TAZ的研究論文【7】。

轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP和TAZ是器官大小和組織穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它們的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致人類癌癥。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)YAP/TAZ是替代Wnt信號(hào)通路的真正下游效應(yīng)器。Wnt5a/b和Wnt3a誘導(dǎo)YAP/TAZ激活獨(dú)立于典型的Wnt/β-catenin信號(hào)。在機(jī)制上，研究團(tuán)隊(duì)繪制了由Wnt-FZD/ROR-Gα12/13-Rho GTPases-Lats1/2組成的“替代Wnt-YAP/TAZ信號(hào)軸”，以促進(jìn)YAP/TAZ激活和TEAD介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。YAP/TAZ介導(dǎo)替代Wnt信號(hào)的生物學(xué)功能，包括基因表達(dá)、成骨分化、細(xì)胞遷移和Wnt/β-catenin信號(hào)的拮抗。總的來說，這項(xiàng)研究確定了YAP/TAZ是替代Wnt信號(hào)的關(guān)鍵介質(zhì)。

2016年12月，管坤良作為通訊作者在Cell期刊發(fā)表了題為：The Hippo Pathway Kinases LATS1/2 Suppress Cancer Immunity的研究論文【8】。

低免疫原性腫瘤細(xì)胞逃避宿主免疫，即使在免疫系統(tǒng)完整的情況下也能生長(zhǎng)，但調(diào)節(jié)腫瘤免疫原性的復(fù)雜機(jī)制尚未闡明。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了Hippo通路在抑制抗腫瘤免疫中的一個(gè)意想不到的作用。該研究證明，在三種不同的小鼠同基因型腫瘤模型（B16、SCC7和4T1）中，腫瘤細(xì)胞中Hippo通路激酶LATS1/2的缺失會(huì)抑制腫瘤生長(zhǎng)。LATS1/2缺失導(dǎo)致腫瘤消退需要適應(yīng)性免疫應(yīng)答，而LATS1/2缺失可增強(qiáng)腫瘤疫苗的效力。從機(jī)制上講，LATS1/2缺失的腫瘤細(xì)胞分泌富含核酸的細(xì)胞外囊泡，通過Toll樣受體-MYD8/TRIF通路誘導(dǎo)I型干擾素應(yīng)答。因此，腫瘤中的LATS1/2缺失提高了腫瘤的免疫原性，通過增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)導(dǎo)致腫瘤的破壞。這一發(fā)現(xiàn)揭示了Hippo通路在調(diào)節(jié)腫瘤免疫原性中的關(guān)鍵作用，并證明了靶向LATS1/2用于癌癥免疫治療的概念。

2018年8月，管坤良作為通訊作者在Nature期刊發(fā)表了題為：RAP2 mediates mechanoresponses of the Hippo pathway的研究論文【9】。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞被鄰近的細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）所包圍，它們?yōu)榧?xì)胞提供結(jié)構(gòu)支持和影響多種生物過程的機(jī)械線索。Hippo通路效應(yīng)器YAP和TAZ受機(jī)械信號(hào)調(diào)節(jié)，并介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)ECM硬度的反應(yīng)。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了小G蛋白R(shí)ap2介導(dǎo)基質(zhì)硬度對(duì)Hippo通路的調(diào)控及其分子機(jī)制，表明了RAP2是機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)中的一個(gè)分子開關(guān)，從而定義了從ECM硬度到細(xì)胞核的機(jī)械信號(hào)通路。

2021年3月，管坤良作為通訊作者在Nature期刊發(fā)表了題為：Hippo signalling maintains ER expression and ER+ breast cancer growth的研究論文【10】。

2017年1月，巴塞爾大學(xué)醫(yī)院Mohamed Bentires-Alj團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Nature的題為：The Hippo kinases LATS1 and 2 control human breast cell fate via crosstalk with ERα的論文，該研究認(rèn)為L(zhǎng)ATS1/2以獨(dú)立于其激酶活性或下游效應(yīng)物YAP和TAZ的方式促進(jìn)ERα降解【11】。

管坤良團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究認(rèn)為，LATS1/2對(duì)于ER陽性（ER+）乳腺癌細(xì)胞和生理相關(guān)系統(tǒng)中的非癌細(xì)胞類型的ESR1表達(dá)是必需的。LATS1/2通過抑制YAP和TAZ來維持ERα的表達(dá)，從而促進(jìn)ERα+乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并提出基于LATS1/2失活能顯著降低ERα的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，靶向Hippo信號(hào)對(duì)ERα+乳腺癌，特別是對(duì)內(nèi)分泌抵抗型乳腺癌是一種潛在治療策略。